科学家说阻断骨髓基质细胞(bone marrow stromal cell)将胱氨酸变成半胱氨酸可能提供一种对抗慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)的治疗方法，包括耐药性的CLL。来自美国德克萨斯大学MD安德森肿瘤中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的一个研究小组发现白血病细胞(译者注：也常译作血癌细胞)利用它们周围的基质细胞产生的半胱氨酸制造它们自己的抗氧化剂谷胱甘肽(glutathione, GSH)。因为CLL细胞自身不能摄取和利用胱氨酸，因此阻止基质细胞产生半胱氨酸不仅导致CLL细胞中谷胱甘肽水平下降，而且导致这些细胞表现出增加的凋亡水平和变得更加容易遭受包括氟达拉滨(fludarabine)和奥沙利铂(oxaliplatin)在内的抗白血病药物的攻击。

Peng Huang博士和同事们开展的体内研究进一步表明利用一种胱氨酸转运蛋白化学抑制剂处理白血病模式小鼠导致白血病负担(leukemia burden)下降和这些动物的白血病细胞对常规药物的敏感性增加。当所使用的胱氨酸转运蛋白抑制剂浓度不伤害骨髓基质细胞时，这些效应是明显的。研究人员将他们的研究发现于2012年2月19日发表在《自然-细胞生物学》期刊上，论文标题名为“Stromal control of cystine metabolism promotes cancer cell survival in chronic lymphocytic leukemia”。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)的特点在于许多器官中存在功能上缺陷的B淋巴细胞。尽管可以利用氟达拉滨之类药物进行治疗，但是存活下来的耐药性白血病细胞意味着这种疾病能够复发。CLL细胞在体外表现出高水平的自发性凋亡而在体内表现出较长的存活时间，这就意味着组织微环境在促进CLL细胞存活方面发挥着关键性作用。已知许多包括整合素(integrin)、干扰素、生长因子和音猬因子相关联分子(hedgehog-related molecule)在内的分子参与基质-CLL相互作用(stromal-CLL interaction)，但是CLL细胞耐药性背后的机制仍待科学家去探索。

CLL细胞要比健康的淋巴细胞表现出较高水平的活性氧(reactive oxygen species, ROS)。这种内在性的活性氧胁迫(ROS stress)意味着这些细胞更加依赖氧化还原调控系统来维持氧化还原平衡。谷胱甘肽是细胞中含量最为丰富的抗氧化剂，而且最近的生化研究也提示着这种三肽分子谷胱甘肽在维持CLL细胞的氧化还原平衡、促进它们的存活和产生潜在的耐药性中发挥着关键性作用。

当在体外培养时，CLL细胞不能维持足够高的谷胱甘肽水平和表现出增高的自发性凋亡水平。来自MD安德森肿瘤中心的这个研究小组着手查明CLL细胞在体内获得谷胱甘肽的生化机制以及靶向它们获得或利用这种三肽的过程是否可能代表着一种对抗该疾病的治疗策略。

研究人员首先证实来自CLL病人的原发性白血病细胞(primary leukemia cell)在体外培养仅三天就表现出显著性的谷胱甘肽水平和细胞凋亡水平下降。相反，原发性白血病细胞与骨髓基质细胞一起培养时不论是短期还是几周之后都能够维持高水平的谷胱甘肽和表现出显著性增加的细胞活力。基质细胞赋予CLL细胞的这种保护性作用在环境氧浓度条件下和低氧浓度条件下都是显著的。再者，将CLL细胞与基质细胞共同培养也与较低水平的活性氧和抵抗由于向CLL细胞中注入H2O2产生的外源性活性氧胁迫的能力发生改善相关联。

显而易见的是，在CLL细胞培养物中加入骨髓基质细胞、基质条件性培养基(stromal-conditioned medium)、谷胱甘肽前体或者谷胱甘肽本身也保护白血病细胞免受注入F-ara-A(氟达拉滨的活性形式)或者奥沙利铂后导致的死亡。类似地，研究人员利用一种膜阻止基质细胞与癌细胞直接接触，当与位于膜后面的基质细胞一起培养时，这些癌细胞免受F-ara-A、奥沙利铂或者H2O2导致的死亡。

为了试着鉴定骨髓基质分泌哪些物质能够让CLL细胞在经过药物处理后存活下来，研究小组将CLL细胞与基质条件性培养基的高分子量(high-molecular-weight, HMW)或者低分子量(low-molecular-weight, LMW)组分一起培养。这些结果证实正是低分子量组分保护CLL细胞免受药物诱导的毒害作用，同时也正是低分子量组分导致CLL细胞内谷胱甘肽水平增加。有趣的是，基质培养基本身含有的谷胱甘肽水平没有增加，但是提供水平增加的其他含巯基的化合物。

因为半胱氨酸是一种含巯基的化合物，也是合成谷胱甘肽的一种限速底物，所以研究人员假设基质培养基的低分子量组分可能是半胱氨酸。他们随后利用液相色谱-质谱联用/质谱(LC-MS/MS)分析方法在条件性基质培养基中检测到半胱氨酸的存在。再者，每天加入半胱氨酸到CLL细胞培养物能够增加细胞活力而且以一种剂量依赖性的方式导致药物诱导的细胞死亡。在CLL细胞中注入在条件性培养基中发现的最高水平半胱氨酸，将使得CLL细胞内谷胱甘肽水平增加到白血病细胞与基质一起培养时观察到的水平。

细胞通常将胱氨酸转换为用于谷胱甘肽合成的半胱氨酸(它化学不稳定)，但是研究人员发现CLL细胞非常低地表达胱氨酸转运蛋白Xc-复合物中的有活性xCT亚基，而且相比于正常的淋巴细胞，它们更加低地表达xCT mRNA。再者，CLL细胞极其少地摄取放射性标记的胱氨酸，然而基质细胞能够摄取更加高水平的这种胱氨酸。

这些数据表明CLL细胞本身不能摄取胱氨酸，但是依赖于基质细胞转换而来的半胱氨酸。放射性标记研究证实实际上是基质细胞通过胱氨酸-半胱氨酸转换产生半胱氨酸供CLL细胞摄取。研究人员写到，“这些数据表明骨髓基质细胞主要是通过将胱氨酸转换为半胱氨酸而不是增加胱氨酸转运蛋白的表达来促进CLL细胞合成谷胱甘肽。”

他们接着研究他们的发现是否可能转化为一种潜在性的抗白血病治疗方法。他们发现用除去CLL细胞中谷胱甘肽的PEITC处理CLL细胞-基质细胞共同培养物能够阻止基质细胞发挥出的保护性效应。令人鼓舞的是，用PEITC和奥沙利铂联合处理这种共同培养物产生一种显著的协同作用，即便是对由于染色体17p缺失导致p53丢失的CLL细胞而言也是如此，因为p53丢失的CLL细胞特别具有耐药性，而且与临床上不良预后(poor prognosis)相关联。

显著的是，利用亚毒水平(subtoxic level)的胱氨酸转运蛋白Xc-抑制剂阻断与CLL细胞共同培养的基质细胞摄取胱氨酸，也能够让CLL细胞更容易遭受临床上有效浓度的F-ara-A或者奥沙利铂的攻击。重要地，用于测试的两种Xc抑制剂，S型4-羧基-苯甘氨酸((S)-4-carboxyphenylglycine, S-4-CPG)和柳氮磺胺吡啶(Sulphasalazine, SSZ)，对正常的骨髓基质细胞具有最小的细胞毒性。

在最后一系列实验中，研究人员评估了Tcl-1转基因CLL模式小鼠中抑制胱氨酸转运蛋白的有效性。一如期待，利用SSZ治疗小鼠能够阻止基质细胞摄取胱氨酸，从而导致CLL细胞中谷胱甘肽水平显著性地下降，并且接受SZZ处理的4只小鼠都显著性地减少白血病负担。

相比于SZZ处理前，用SZZ处理小鼠后，腹腔中白血病细胞数量从将近3300万降低到1140万，而且CLL细胞活力下降78%。在小鼠体内用SSZ处理还能够使得白血病细胞对F-ara-A或者奥沙利铂更加敏感，而当把这些白血病细胞在体外培养时，它们的药物敏感性可以通过将它们与骨髓基质细胞共同培养而能够得到部分逆转。

研究人员作出结论，“因为CLL细胞高度依赖基质细胞供应半胱氨酸来合成谷胱甘肽，所以这种细胞间代谢途径可能代表着一种在体内有效地杀死CLL细胞的潜在性重要靶标。”研究人员认识到基质细胞也可能通过其他的机制来保护CLL细胞。然而，他们陈述道，“在临床前和临床试验中，进一步评估这种生化干预策略对于科学家开发出在体内有效地克服CLL耐药性的疗法是比较重要的。”